丙型肝炎病毒感染危险因素与临床关系研究（摘要）

一、丙型肝炎病毒感染危险因素与临床关系的探讨(摘要)（论文文献综述）

米克热衣·艾孜买提,张菁菁,热衣汉·西里甫,刘珍,帕合努尔·孜亚丁^[1]（2021）在《丙型肝炎病毒感染与肾移植术后新发糖尿病的Meta分析》文中认为目的通过荟萃分析评估肾移植后新发糖尿病危险因素是否包括术前丙型肝炎病毒（HCV）感染。方法计算机检索PubMed、Web of Science、Cochrane Library医学文献数据库1990年1月至2020年3月所有关于肾移植术后出现新发糖尿病患者伴有HCV感染的相关文献。RevMan 5.3软件进行统计分析。结果 31篇文献被纳入,研究中肾移植总例数为62 598,新发糖尿病的总发病率为21.02%。术前HCV感染为肾移植术后新发糖尿病的危险因素（OR=2.13,95%CI:1.68～2.71,P<0.001）。结论本次研究显示丙型肝炎为肾移植术后新发糖尿病的危险因素。

姚利璇,牛奔,岳伟,周文林,张雅婷^[2]（2021）在《丙型肝炎病毒感染和2型糖尿病的相关性》文中进行了进一步梳理目的探讨慢性丙型病毒性肝炎患者中2型糖尿病的患病率及危险因素。方法选取2018年1月至2020年5月于云南省第一人民医院确诊的慢性丙型病毒性肝炎患者294例,根据是否合并2型糖尿病分为丙肝合并糖尿病组70例和丙肝不合并糖尿病组224例,删除缺失的数据,选取丙肝合并糖尿病患者56例,丙肝不合并糖尿病患者59例,再随机选取2020年10月就诊于云南省第一人民医院内分泌代谢科单纯不合并丙肝的2型糖尿病患者52例纳入研究。收集受试者一般临床资料（性别、年龄、地区、饮酒史）及实验室检查（HCV RNA、抗HCV抗体、LDH、AST、ALT、ALP、GGT、TBIL、DBIL、TBA、TP、ALB、GLB、BUN、CR、UA、TC、TG、HDL-C、LDL-C、血糖）,利用SPSS26.0统计软件建立数据库并进行分析3组患者间的血生化等指标是否有统计学差异,利用无序多元Logistic回归分析危险因素。结果慢性丙型肝炎患者中合并2型糖尿病检出率为23.8%。在3组中性别、年龄、地区、饮酒、UA、GLB、LDL-C、TC、LDH、GLB、AST、ALT、ALP、GGT、TBiL、DBiL、TBA、TG差异有统计学意义（P <0.05）,TP、HDL-C、BUN、CR差异无统计学意义（P> 0.05）。无序多元Logistic回归分析显示,年龄及总胆汁酸是慢性丙型病毒性肝炎患者合并2型糖尿病的危险因素（P <0.05）。结论丙型肝炎病毒感染会加重肝损伤,高龄及总胆汁酸水平高的丙肝患者更容易发生2型糖尿病。

罗雪艳^[3]（2021）在《索磷布韦/韦帕他韦治疗吸毒与非吸毒丙型肝炎患者的疗效分析》文中进行了进一步梳理目的:观察索磷布韦/维帕他韦（Sofosbuvir/Velpatasvir SOF/VEL）对吸毒与非吸毒丙型肝炎患者抗病毒治疗后的疗效分析。方法:收集2019年7月1日至2020年6月1日黔西南州人民医院门诊及感染科满足入组标准的慢性丙型肝炎患者共80例;黔西南州强制性戒毒所及兴义市强制戒毒所吸毒美沙酮维持治疗丙型肝炎患者符合入组标准42例;将入组患者分为吸毒组与非吸毒,亚组肝硬化组和非肝硬化组;入组的丙型肝炎患者均予索磷布韦/维帕他韦规律治疗12周,检测两组患者基线、基线后第4周、基线后第12周、第24周、第36周的肝功能（ALT、AST、TBi L）、HCV-RNA、肝硬化相关指标（APRI、FIB-4）,评价索磷布韦/维帕他韦对吸毒与非吸毒丙型肝炎患者抗病毒治疗后效果差异。结果:1.经SOF/VEL治疗后非吸毒组丙型肝炎患者在治疗第4周病毒转阴率与吸毒组丙型肝炎患者对比缓解明显,差异有统计学意义,（P<0.05）,但是在经抗病毒治疗12周后两组均获得了100%的持续性免疫应答,差异无统计学意义（P>0.05）。2.在SOF/VEL治疗后吸毒组与非吸毒组丙型肝炎患者的ALT、AST、TBi L、APRI、FIB-4均缓解,但两者相比缓解差异不显着,差异无统计学意义,（P>0.05）;在亚组肝硬化组和非肝硬化组中观察到ALT、AST、TBi L均缓解,并且非肝硬化组较肝硬化组缓解显着,差异有统计学意义,（P<0.05）;两组的APRI、FIB-4均缓解,但两者缓解对比不显着,故差异无统计学意义,（P>0.05）。3.经SOF/VEL治疗后,丙型肝炎中HBsAg阳性的患者出现乙型肝炎再激活的现象,共有2例患者出现乙型肝炎再激活。结论:1.SOF/VEL治疗丙型肝炎患者在治疗第4周时HCV-RNA转阴率,非吸毒组较吸毒组缓解明显,亚组非肝硬化较肝硬化缓解明显;但治疗12周后均得到持续病毒应答;随着病毒载量转阴,患者的肝功能转氨酶、肝功能损害分级都可缓解。2.丙型肝炎患者经治疗后随着病毒转阴肝硬化的指标FIB-4、APRI均下降,表明根治丙型肝炎虽不能逆转肝脏纤维化,但是可以减缓肝硬化进程。3.SOF/VEL治疗丙型肝炎可能会导致潜在的乙型肝炎病毒再激活。

胡晗^[4]（2021）在《重症化慢性HBV感染者肝源性糖尿病的临床特点及与预后的相关性分析》文中研究表明目的:探讨重症化慢性乙型肝炎病毒（hepatitis B virus,HBV）感染者肝源性糖尿病（hepatogenous diabetes,HD）的临床特点及与90天内预后的相关性。方法:选取2017年10月至2020年12月期间在遵义医科大学附属医院感染科住院治疗的265例重症化慢性HBV感染者进行前瞻性研究。根据纳入及排除标准最终有214例患者被纳入研究,所有患者入院时均行口服葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test,OGTT）,并根据其检测值确定HD诊断。将重症化慢性HBV感染者分为慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B,CHB）组、肝硬化（liver cirrhosis,LC）组和慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure,ACLF）组,其中CHB患者无LC基础,且LC患者未进展为ACLF,探讨不同分组患者HD的临床特点;根据入院后90天内ACLF患者是否死亡,分为死亡组与未死亡组,并运用单因素及多因素Cox回归分析ACLF患者合并HD与90天内预后的相关性。结果:214例重症化慢性HBV感染者中包括48例（22.4%）CHB、70例（32.7%）LC及96例（44.9%）ACLF患者。合并HD的CHB患者甲胎蛋白（alpha fetoprotein,AFP）水平显着高于未合并患者（P<0.05）;合并HD的LC患者血小板（platelets,PLT）及稳态模型法评估胰岛β细胞功能（homeostasis model assessment 2-beta-cell function,HOMA2-β）水平显着低于未合并患者（P<0.05）;合并HD的ACLF患者尿酸（uric acid,UA）及HOMA2-β水平显着低于未合并患者（P<0.05）。ACLF患者HD发生率（53.1%）明显高于CHB患者（20.8%）及LC患者（47.1%）（P<0.05）。ACLF患者稳态模型法评估胰岛素抵抗（homeostasis model assessment 2-insulin resistance,HOMA2-IR）、HOMA2-β、国际标准化比率（international normalized ratio,INR）、总胆红素（total bilirubin,TBIL）、终末期肝病模型（model for end-stage liver disease,MELD）及入院时腹水和感染发生率显着高于CHB及LC患者,而稳态模型法评估胰岛素敏感性（homeostasis model assessment 2-insulin sensitivity,HOMA2-IS）、凝血酶原活动度（prothrombin activity,PTA）、白蛋白（albumin,ALB）、血清钠（sodium,Na+）、UA、总胆固醇（total cholesterol,TC）、高密度脂蛋白（high-density lipoprotein,HDL）、PLT显着低于CHB及LC患者（P<0.05）。入院后90天内有24例（25.0%）ACLF患者死亡,死亡组患者年龄、HD发生率、INR、TBIL及MELD评分显着高于未死亡组患者,而空腹胰岛素（fasting insulin,FINS）显着低于未死亡组患者（P<0.05）。单因素Cox回归分析发现年龄、HD、INR、TBIL及MELD评分是与入院后90天内死亡相关的危险因素;多因素Cox回归分析发现HD（HR=3.601,95%CI:1.342～9.661）及年龄（HR=1.045,95%CI:1.010～1.082）是与ACLF患者入院后90天内死亡相关的独立危险因素。结论:1、重症化慢性HBV感染者随着急性及慢性肝脏损伤程度的加重出现明显胰岛素抵抗及胰岛素敏感性降低,HD发生率明显增加。2、重症化慢性HBV感染者中LC及ACLF患者HD的发生与胰岛β细胞功能降低有关。3、年龄及HD是与ACLF患者入院后90天内死亡相关的独立危险因素。

张景媛^[5]（2021）在《基于生物信息学的茵陈蒿汤和茵栀黄颗粒抑制肝脏炎癌转化机制研究》文中研究表明研究背景病毒性肝炎的慢性感染可能会进一步导致肝硬化、肝癌的发生。在临床疾病的诊疗过程中,慢性乙（丙）型肝炎——肝硬化——肝细胞癌是常见的疾病发展转化规律。这种疾病发展转化规律可视为典型的“炎癌转化”过程。茵陈蒿汤出自东汉张仲景所着的《伤寒论》,由茵陈、栀子、大黄组成,是中医治疗湿热黄疸的主方。茵栀黄颗粒是以茵陈蒿汤为基础方,经组方加减制成的现代药物剂型。该组方由茵陈、栀子、黄芩和金银花4味中药提取物所组成,具有清热解毒、利湿退黄的功效。现代药理学研究结果表明茵陈蒿汤对肝胆具有显着的保护作用,还具有抑制肝纤维化和抗肿瘤的作用。由于中药组方成分复杂,茵陈蒿汤和茵栀黄颗粒具体的作用机制难以阐释清楚。从网络的角度分析茵陈蒿汤作用的多成分、多靶点、多通路的协同作用,有助于为进一步开展茵陈蒿汤的基础实验研究以及对茵栀黄颗粒应用范围拓展提供合理的参考和借鉴。由此可见,应用整合生物信息学方法研究乙（丙）型肝炎导致的肝脏炎癌转化关键基因和作用机制,以及茵陈蒿汤和茵栀黄颗粒抑制乙（丙）型肝炎导致的肝脏炎癌转化机制具有重要学术意义及临床价值。研究目的本研究应用生物信息学分析方法,旨在分析乙（丙）型肝炎导致的肝脏炎癌转化关键基因和作用机制。从网络的角度全面地分析茵陈蒿汤抑制乙（丙）型肝炎导致的肝脏炎癌转化多成分、多靶点、多通路的协同作用,希冀为进一步开展茵陈蒿汤的基础实验研究提供参考和借鉴。此外,本研究基于生物信息学的方法,希冀为茵栀黄颗粒抑制乙（丙）型肝炎导致的肝脏炎癌转化作用机制进行预测,为进一步拓展药物的应用范围提供参考和借鉴。研究方法1.生物信息学分析在GEO数据库中获取符合筛选要求的基因芯片数据集,使用limma包对筛选的基因芯片数据集进行差异表达分析,得到差异表达基因相关数据。使用STRING数据库对差异表达基因进行蛋白互作分析,得到相关联的蛋白信息,在Cytoscape软件中构建蛋白互作网络。Cytoscape软件中的MCODE插件可以在庞大的基因网络中进行聚类构建功能模块。对关键的差异表达基因进行GO和KEGG富集分析,获取差异基因在多个层面中的功能注释。此外,使用KM plotter、GEPIA等数据网站对分析得到的关键差异表达基因进行生存分析、表达水平分析、关联性分析等。2.网络药理学和分子对接分析通过检索数据库收集有关茵陈蒿汤和茵栀黄颗粒相关化学成分的研究文献,将茵陈蒿汤和茵栀黄颗粒的化学成分导入PubChem数据库,获得中药化学成分简化分子线性输入规范信息（SMILES）,将其导入SuperPred、SwissTargetPrediction等数据库中获取化合物的已知或预测靶点。将以上数据在Cytoscape中进行Merge合并,获得茵陈蒿汤和茵栀黄颗粒抑制乙（丙）型肝炎导致的肝脏炎癌转化潜在靶点。将潜在靶点在STRING数据库中进一步分析,获取潜在靶点的蛋白质相互作用关系,构建蛋白质相互作用网络。MCODE、CytoHubba等插件可以用于对潜在靶点的蛋白互作网络进行模块分析。此外,使用DAVID数据库对关键的潜在靶点进行GO和KEGG富集分析。使用Autodock软件对关键的潜在靶点进行分子对接验证。从PubChem数据库下载小分子药物的化学结构,转变为mo12格式文件,添加电荷后,保存为pdbqt文件。在PDB数据库中进行蛋白构象筛选并下载pdb格式的文件,删除水分子,分离原配体小分子等,并进行加氢、加电荷等操作。之后确定活性口袋的位置。PDB数据库里包括实验确定的生物大分子（蛋白质,DNA,RNA）的原子级三维结构。Autodock Vina被应用于对配体和受体进行对接运算。根据在Autodock软件操作中确定的Grid Box坐标与盒子大小进行分析运算,根据结合自由能对成分进行筛选排序。最后,在Pymol软件中对对接得到的受体——配体复合物进行可视化分析。研究结果1.生物信息学分析结果在乙型肝炎炎癌转化作用机制的研究中,通过基因表达谱GEO数据集和TCGA数据的综合分析,筛选得到了乙型肝炎炎癌转化的22个重叠差异表达基因。对22个重叠的差异基因进行GO和KEGG富集分析。GO条目显示重叠差异基因富集在细胞分裂、有丝分裂姐妹染色单体分离和细胞核条目上。KEGG通路富集结果显示,重叠的差异基因主要富集在卵母细胞减数分裂通路和细胞周期通路。该研究鉴定了 5个关键基因（CDK1,MAD2L1,CCNA2,PTTG1,NEK2）。此外,构建了由 PTTG1、MAD2L1、RRM2、TPX2、CDK1、NEK2、DEPDC1和ZWINT组成的预后基因标记,它们在预测总生存期方面表现良好。在丙型肝炎炎癌转化作用机制的研究中,通过基因表达谱GEO数据集筛选出1个丙型肝炎相关肝硬化和丙型肝炎相关肝细胞癌基因表达谱芯片数据集。整合分析发现6个与肝细胞癌发病机制及预后密切相关的关键基因:CCNA2、CCNB1、CCNB2、CDC20、CDK1、TOP2A。6个关键基因与肝细胞癌患者生存时间呈负相关,核心基因之间的表达水平呈正相关。关键模块中差异基因的GO条目显示,在生物过程中主要富集在染色体分离等条目上,在分子功能中主要富集在细胞周期蛋白依赖性激酶活性等条目上,在细胞成分上主要富集在纺锤体等条目上。KEGG通路结果显示,差异基因主要富集在细胞周期、孕酮介导的卵母细胞成熟、卵母细胞减数分裂、细胞衰老等通路上。2.网络药理学和分子对接分析结果在茵陈蒿汤抑制乙（丙）型肝炎导致的肝脏炎癌转化机制研究中,通过TCMSP检索得到茵陈蒿汤中44个有效成分。将有效成分对应的SMILES值导入Superpred和SwissTargetPrediction数据库中预测得到510个靶点。使用Cytoscape进行网络构建,结果发现茵陈蒿汤在抑制乙型肝炎和丙型肝炎的过程中,存在共同靶点MMP2。茵陈蒿汤在干预乙型肝炎及其炎癌转化过程中,CDK1和TOP2A可能发挥了重要的作用。在茵陈蒿汤抑制乙型肝炎炎癌转化和丙型肝炎肝硬化转化至肝细胞癌的过程中,AURKA、CCNB2、CCNB1、CDK1、TOP2A可能都发挥了重要的作用。KEGG通路富集显示,模块1、2和4关键基因主要富集在了孕酮介导的卵母细胞成熟通路、卵母细胞减数分裂通路、p53信号通路等上。而模块3的关键基因富集在JAK-STAT信号通路、EGFR酪氨酸激酶抑制剂抗性通路、丙型肝炎通路等上。这可能与模块3的数据来源为疾病数据库有关,说明我们的研究在数据来源上还存在一定的局限性。在茵栀黄颗粒治疗乙型肝炎机制研究中,茵栀黄颗粒的化合物从中国知网和PubMed数据库中获得,通过搜索Superpred、SwissTargetPrediction数据库预测化合物对应的靶点。乙型肝炎病毒的靶点数据来自TTD、PharmGKB和DisGeNET数据库。对上述数据使用Cytoscape 3.7.1进行可视化分析。生物网络确定了 13个潜在靶点。分子对接验证结果表明,CDK6、CDK2、TP53和BRCA1可能与乙肝治疗密切相关。此外,GO和KEGG分析表明,茵栀黄颗粒治疗乙型肝炎可能与转录的正调节、基因表达的正调节、乙型肝炎通路和病毒致癌通路有关。在茵栀黄颗粒抑制乙（丙）型肝炎导致的肝脏炎癌转化机制研究中,首先在中国知网和PubMed中搜索茵栀黄颗粒的成分,然后通过搜索Superpred、SwissTargetPrediction数据库预测化合物及其对应的靶点。乙（丙）型肝炎导致的肝脏炎癌转化的差异基因从TTD、PharmGKB及GEO数据库中获得。使用Cytoscape构建化合物——预测靶点网路和关键模块网络。研究结果发现茵栀黄颗粒在治疗乙型肝炎和丙型肝炎中存在共同的靶点MMP2;茵栀黄颗粒抑制乙型肝炎及其炎癌转化以及丙型肝炎肝硬化转化至肝细胞癌过程中,CDK1和TOP2A可能发挥了重要的作用。KEGG通路富集显示,模块1、2和4关键基因主要富集在了孕酮介导的卵母细胞成熟通路和卵母细胞减数分裂通路上。研究结论本研究综合运用网络药理学和生物信息学方法,在系统层面揭示了茵陈蒿汤和茵栀黄颗粒抑制乙（丙）型肝炎导致的肝脏炎癌转化的化学成分、作用靶点和信号通路。初步阐释了茵陈蒿汤和茵栀黄颗粒抑制乙（丙）型肝炎导致的肝脏炎癌转化作用机制可能与协同调控多个关键靶点和通路有关。本研究可为中药治疗肝脏炎癌转化的作用机制研究提供线索和思路,为进一步开展茵陈蒿汤和茵栀黄颗粒抑制肝脏炎癌转化基础实验研究以及促进茵陈蒿汤和茵栀黄颗粒在临床的合理应用提供参考和借鉴。

王婧雯^[6]（2021）在《MDM2启动子甲基化在慢性乙型肝炎和乙型肝炎病毒相关肝细胞癌的研究》文中认为第一部分慢性乙型肝炎患者PBMCs中IFNAR启动子甲基化对MDM2表达的影响及与氧化应激关系研究研究背景乙型肝炎病毒（hepatitis B virus,HBV）持续的感染是世界性的公共卫生问题,全球至少有2.57亿人有慢性HBV感染。慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B,CHB）会对肝脏造成损伤,随着疾病的发展会导致肝硬化甚至是肝癌,因此对CHB进行及时有效的治疗显得尤为重要。Ⅰ型干扰素（interferon,IFN）是治疗CHB的一线药物。Ⅰ型IFN与细胞膜表面的Ⅰ型干扰素受体（type Ⅰ interferon receptor,IFNAR）的亚基IFNAR1和IFNAR2结合,形成异二聚体配体受体复合物,激活Janus激酶/信号转导和转录激活因子1（Janus kinase/signal transducer and activator of transcription 1,JAK/STAT1）信号通路,产生抗病毒蛋白发挥抗病毒作用。Ⅰ型IFN还可以通过STAT1使MDM2转录下调来诱导p53蛋白的稳定以发挥抗病毒的作用。STAT1既是Ⅰ型IFN信号转导所必需的,同时也可以负调控鼠双微体2（mouse double minute-2,MDM2）,p53的降解和反式激活受到MDM2调控,抑制了 p53的表达作用。JAK/STAT1途径激活后,STAT1表达升高抑制了 MDM2的表达,p53表达增加增强了 Ⅰ型IFN抗病毒信号并促进HBV病毒感染细胞的凋亡,抑制HBV在细胞中的复制,发挥p53的先天抗病毒免疫作用。表观遗传学中有一类是DNA甲基化,是一种对DNA的化学修饰。DNA甲基化是在DNA甲基转移酶作用下获得甲基基团,进而在不改变DNA序列的情况下影响基因表达。氧化应激是机体氧化状态和抗氧化状态的动态平衡被打破,更倾向于氧化状态。有研究指出氧化应激会引起表观遗传学改变,这可能与CHB的发生和发展有关。现在尚未有关于CHB患者外周血单个核细胞（peripheral blood mononuclear cells,PBMCs）中IFNAR和MDM2启动子甲基化状态及与氧化应激关系的研究。研究目的1.明确 CHB 患者和健康志愿者（healthy controls,HCs）PBMCs 中 IFNAR和MDM2启动子甲基化状态。2.明确CHB患者和HCs的PBMCs中IFNAR mRNA和MDM2 mRNA表达水平。3.研究CHB患者PBMCs中的INFAR启动子甲基化对MDM2 mRNA相对表达量的影响。4.研究CHB患者PBMCs中的IFNAR启动子甲基化与氧化应激之间的关系。研究方法本研究共纳入169例研究对象,其中CHB患者148例,HCs 21例,于2014年1月到2016年10月在山东大学齐鲁医院肝病科入组。CHB的纳入标准按照 2009 年美国肝病研究协会（American Association for the Study of Liver Diseases,AASLD）发布的《乙型肝炎指南》,乙肝表面抗原（hepatitis B surface antigen,HBsAg）阳性时间至少6个月。甲基化特异性聚合酶链反应（methylation-specific polymerase chain reaction,MSP）被用来检测 PBMCs 中IFNAR和MDM2启动子甲基化状态。实时荧光定量聚合酶链反应（quantitative real-time PCR,RT-qPCR）检测 IFNAR mRNA 及 MDM2 mRNA 的相对表达量。酶联免疫吸附剂试验（enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA）检测血浆中丙二醛（malondialdehyde,MDA）和谷胱甘肽（glutathione,GSH）水平。统计分析采用 SPSS 22.0 软件（SPSS,Chicago,IL,USA）和 GraphPad Prism 5.0 软件（San Diego,CA,USA）。连续变量的组间差异比较使用Mann-Whitney U检验。使用卡方检验来比较分类变量的组间差异。变量间的相关性使用的是Spearman等级相关检验。当p<0.05时,认为差异具有统计学的意义。研究结果1.CHB患者PBMCs中的IFNAR启动子甲基化的频率明显低于HCs（IFNAR1:p=0.030;IFNAR2:p<0.001）。CHB 患者 PBMCs 中 MDM2 启动子甲基化频率与HCs相比无明显差异（p>0.05）。2.CHB患者PBMCs中IFNAR mRNA表达量相较于HCs明显升高（IFNAR1:p=0.031;IFNAR2:p=0.027）。CHB 患者 PBMCs 中 MDM2 mRNA 表达量与HCs相比无明显差异（p>0.05）。3.CHB患者中IFNAR启动子甲基化组IFNAR mRNA表达量相较于非甲基化组明显降低（IFNAR1:p=0.023;IFNAR2:p=0.044）。4.CHB患者中存在IFANR启动子甲基化的患者,其MDM2 mRNA相对表达量是明显高于IFNAR启动子非甲基化组中患者的相对表达量（IFNAR1:p=0.001,IFNAR2:p=0.008）。5.CHB患者血浆中的MDA是明显高于HCs,而GSH是低于HCs（MDA:p<0.001;GSH:p<0.001）。在CHB患者中IFNAR启动子甲基化组的MDA是明显高于非甲基化组（IFNAR1:p=0.018;IFNAR2:p=0.041）,GSH则是明显低于非甲基化组的（IFNAR1:p=0.030;IFNAR2:p=0.029）。研究结论1.CHB患者PBMCs中IFNAR启动子是存在甲基化异常的,同时IFNAR启动子甲基化的频率是低于HCs。CHB患者PBMCs中MDM2启动子甲基化的水平与HCs相比是没有差异的。2.CHB患者PBMCs中的IFNAR发生甲基化后,导致IFNAR mRNA相对表达量降低并伴有MDM2 mRNA表达量升高,提示IFNAR甲基化可能影响MDM2 mRNA的表达,两者可能共同影响Ⅰ型IFN抗病毒的效果。3.CHB患者PBMCs中的IFNAR启动子甲基化可能是与氧化应激有关系的,这或许为CHB中氧化应激诱导的表观遗传调控提供了新见解。第二部分乙型肝炎病毒相关肝细胞癌患者PBMCs中的MDM2启动子甲基化的诊断价值研究研究背景原发性肝癌中大约有90%是肝细胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）。HCC是世界上最常见的癌症之一,其发病率在癌症的发病率中排第五位,在癌症死亡率中排第三位。在中国每年因肝癌死亡的约有38.3万人,约占到全球肝癌死亡人数的51%。慢性乙型肝炎病毒（hepatitis B virus,HBV）感染、酒精性肝病、慢性丙型肝炎病毒感染及非酒精性脂肪性肝炎等是导致HCC发生的主要的危险因素。在中国,慢性乙型肝炎病毒感染导致的乙肝相关HCC最为常见。虽然现在的医疗技术不断发展、诊断水平得以提高、影像学检查手段更加完善,但由于HCC通常起病隐匿,发现时一般已处于中晚期,而手术切除和肝移植适用于治疗早期发现的HCC,大部分HCC患者会错过治疗的最佳时机。甲胎蛋白（alpha-fetoprotein,AFP）是最常用于诊断HCC的标志物,但是大约40%的HCC患者血清中AFP的水平并不升高,因此寻找更加灵敏且无创的生物标志物显得尤为重要。肿瘤发生发展的重要原因之一是DNA甲基化,虽然DNA的序列没有发生改变但是对基因表达的影响是可遗传的。DNA甲基化对基因表达非常重要,同时也会对细胞产生不良后果。DNA甲基化包括DNA高甲基化和DNA低甲基化,两者都是常见的表观遗传学特征。目前关于DNA低甲基化对机体产生的影响很少有研究。在大多数情况下,DNA低甲基化是指与“正常”甲基化水平相比有所降低,如和正常细胞或者组织进行比较,与基因表达的增加有关。DNA低甲基化在肿瘤中较为常见,如肝癌、胃癌、结肠癌和肺癌等。基因的低甲基化可作为诊断肿瘤的生物标志物。鼠双微体2（murine double minute-2,MDM2）可以对p53肿瘤抑制因子进行负调控,可以泛素化降解p53,也可以结合p53的转录激活域以调节p53的表达。通常情况下,MDM2与p53之间存在可以自我调节的负反馈回路,以确保它们之间的动态平衡。然而,在肿瘤中该负反馈环通常被破坏。尤其是MDM2的过表达与多种肿瘤有关,如肉瘤、肝癌和胃癌。无论p53处于何种状态,过表达的癌蛋白MDM2不仅与p53结合并负调控p53,而且还有助于HCC的发生和进展。但是目前关于乙肝相关HCC患者外周血单个核细胞（peripheral blood mononuclear cells,PBMCs）中 MDM2 启动子甲基化状态以及诊断价值尚未有研究。研究目的本研究的主要目的是探讨乙肝相关HCC患者PBMCs中的MDM2启动子甲基化状态,以及对乙肝相关HCC的诊断价值。研究方法研究对象为山东大学齐鲁医院肝病科的患者,包括100例乙肝HCC患者,31例肝硬化（liver cirrhosis,LC）患者以及37例慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B,CHB）患者,入组时间为2016年6月至2018年2月。乙肝相关HCC根据美国肝病研究协会（American Association for the Study of Liver Diseases,AASLD）发表的并且在2010年更新的《肝细胞癌临床指南》进行筛选,并且要求乙肝表面抗原阳性大于6个月。LC患者的入组条件根据《2015年日本胃肠病学会肝硬化循证医学临床实践指南》。2018年,AASLD中《慢性乙型肝炎的预防、诊断、治疗更新:AASLD 2018乙型肝炎指南》作为CHB患者的筛选标准。通过甲基化特异性聚合酶链反应（methylation-specific polymerase chain reaction,MSP）检测MDM2启动子甲基化状态。使用实时荧光定量聚合酶链反应（real-time quantitative PCR,RT-qPCR）检测 MDM2 mRNA 的 相对表达量。统计分析采用 SPSS 19.0 软件（SPSS,Chicago,IL,USA）、GraphPad Prism 6.0 软件（San Diego,CA,USA）和 MedCalc 软件（MedCalc,Ostend,Belgium）。使用Mann-Whitney U检验或者Kruskal-Wallis H检验比较连续变量的组间差异。使用卡方检验比较分类变量之间的组间差异。通过二分类logistic回归分析寻找影响MDM2启动子甲基化状态的危险因素。MDM2 mRNA相对表达量和临床病理特征的相关性采用Spearman等级相关进行显着性检验。通过受试者工作特征曲线下面积（the area under the receiver operating characteristic curve,AUC）来评估MDM2启动子甲基化状态与血清AFP水平联合应用对于提高乙肝相关HCC诊断的价值。p<0.05认为具有统计学意义。研究结果1.CHB患者中,PBMCs中MDM2启动子甲基化的频率为72.97%（27/37）,在LC患者中的为64.52%（20/31）,在乙肝相关HCC患者中的为30.00%（30/100）。发现,乙肝相关HCC患者PBMCs中MDM2启动子甲基化频率低于CHB（p=0.000）和LC（p=0.001）患者。MDM2启动子甲基化频率在CHB和LC患者是没有统计学差异的（p>0.05）。2.在乙肝相关HCC患者PBMCs中MDM2启动子甲基化的状态是与远处转移（p=0.040）、TNM 分期（p=0.035）及 BCLC 分期（p=0.044）有明显相关,而与性别、年龄、AFP、血管侵犯、淋巴结转移、肿瘤数量、肿瘤大小之间无相关性（p>0.05）。通过二分类logistic回归分析,结果显示各临床病理特征均不是MDM2启动子甲基化的危险因素（p>0.05）。3.乙肝相关HCC患者PBMCs中MDM2 mRNA相对表达量明显高于LC（p=0.010）和 CHB（p=0.003）患者,CHB 和 LC 患者之间 MDM2 mRNA 相对表达水平是没有统计学差异的（p>0.05）。乙肝相关HCC患者MDM2启动子甲基化组的MDM2 mRNA表达量明显低于非甲基化组（p=0.024）。4.乙肝相关HCC患者PBMCs中的MDM2 mRNA相对表达水平是与HBV DNA（p=0.009）、谷丙转氨酶（p=0.016）、谷草转氨酶（p=0.024）有显着相关性的,但是与总胆红素、白蛋白、凝血酶原时间没有相关性（p>0.05）。5.区分乙肝相关HCC和CHB患者时,PBMCs中MDM2启动子甲基化状态和血清中的AFP水平,当二者联合诊断时的灵敏度是89.00%,ROC曲线下面积是0.756;血清AFP的诊断灵敏度是52.00%,ROC曲线下面积是0.639;MDM2启动子甲基化状态的诊断灵敏度是70.00%,ROC曲线下面积是0.715。区分乙肝相关HCC与LC患者时,MDM2启动子甲基化状态和血清中的AFP水平,当二者联合诊断时的灵敏度是89.00%,ROC曲线下面积是0.735;血清AFP的诊断灵敏度是52.00%,ROC曲线下面积是0.634;MDM2启动子甲基化状态的诊断灵敏度是70.00%,ROC曲线下面积是0.673。可见PBMCs中MDM2启动子甲基化状态和血清AFP水平联合使用可以提高对乙肝相关HCC的诊断效率。研究结论乙肝相关HCC患者PMBCs中MDM2启动子低甲基化,并且PBMCs中MDM2启动子甲基化状态与血清AFP水平联合使用可以提高对乙肝相关HCC的诊断效率。第三部分乙型肝炎病毒相关肝细胞癌患者PBMCs中的MDM2启动子甲基化与氧化应激关系研究研究背景肝细胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）是一种世界范围的发病率高和死亡率高的原发性肝癌。HCC的病因包括肝炎病毒感染（乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒）、饮酒、代谢性肝病（尤其是非酒精性脂肪肝）。在中国,感染了慢性乙型肝炎病毒（hepatitis B virus,HBV）导致的乙肝相关HCC更为普遍。DNA低甲基化会导致癌基因的激活,是癌症发生和发展的主要危险因素。鼠双微体2（murine double minute-2,MDM2）作为癌基因,在乙肝相关HCC患者的外周血单个核细胞（peripheral blood mononuclear cells,PBMCs）中存在MDM2启动子低甲基化且MDM2表达量升高,但是导致MDM2启动子低甲基化的原因并不清楚。许多研究表明,氧化应激会导致基因表观遗传学的改变,其中就包括DNA甲基化状态的改变。氧化应激是机体氧化和抗氧化之间的动态平衡被打破,更倾向于氧化。通过对血浆中氧化剂和抗氧化剂的定量检测及检测相关代谢产物的代谢组学来评估氧化应激。代谢组学被定义为“对内源性代谢物的详尽分析”,已经在寻找疾病生物标志物、探讨癌症发生发展机制中得到广泛应用。代谢组学作为基因组学和蛋白质组学的补充,能更好的反映生物系统的病理生理状态的变化。目前关于乙肝相关HCC患者PBMCs中MDM2启动子低甲基化和氧化应激的关系尚且没有研究。研究目的1.明确乙肝相关HCC患者和健康志愿者（healthy controls,HCs）PBMCs中的MDM2启动子甲基化状态。2.乙肝相关HCC患者PBMCs中MDM2启动子甲基化状态和氧化应激的关系。研究方法研究对象为山东大学齐鲁医院肝病科的117例乙肝相关HCC患者,和招募的26例HCs,入组时间为2016年6月至2019年8月。乙肝相关HCC根据美国肝病研究协会（American Association for the Study of Liver Diseases,AASLD）发布的并且在2010年更新的《肝细胞癌临床指南》进行筛选,并且乙肝表面抗原阳性大于6个月。通过甲基化特异性聚合酶链反应（methylation-specific polymerase chain reaction,MSP）检测MDM2启动子甲基化状态。使用实时荧光定量聚合酶链反应（real-time quantitative PCR,RT-qPCR）检测 MDM2 mRNA的相对表达量。血浆中氧化参数丙二醛（malondialdehyde,MDA）和抗氧化参数超氧化物歧化酶（superoxide dismutase,SOD）、谷胱甘肽（glutathione,GSH）使用酶联免疫吸附剂试验（enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA）测定。统计分析采用 SPSS 19.0 软件（SPSS,Chicago,IL,USA）和 GraphPad Prism 6.0 软件（San Diego,CA,USA）。使用Mann-Whitney U检验比较连续变量的组间差异。使用卡方检验比较分类变量之间的组间差异。MDM2 mRNA相对表达量和临床病理参数相关性采用Spearman等级相关进行显着性检验。选取研究对象中的36例乙肝相关HCC患者和11例HCs,通过超高液相色谱-质谱（ultra high performance liquid chromatography-mass spectrometry,UHPLC-MS）检测血浆中代谢物改变。代谢组学得到的数据通过SIMCA软件（V16.0.2,Umea,Sweden）进行处理,分别获得了主成分分析（principal component analysis,PCA）以及正交偏最小二乘法-判别分析（orthogonal partial least squares discrimination analysis,OPLS-DA）。差异代谢物的筛选标准为OPLS-DA模型第一主成分的变量投影重要度（variable importance for the projection,VIP）>1,p<0.05,组间物质定量比值（fold change）>2 或<0.5。p<0.05认为具有统计学意义。研究结果1.乙肝相关HCC患者PBMCs中MDM2启动子甲基化的频率是明显低于HCs（p<0.001）。对于乙肝相关HCC患者,MDM2启动子甲基化的状态是与TNM分期相关的（p=0.037）,但与性别、年龄、AFP、肿瘤数量、肿瘤大小、血管之间无明显相关性。2.在乙肝相关HCC患者中MDM2 mRNA表达量明显高于HCs（p<0.001）。通过分析发现,乙肝相关HCC患者MDM2 mRNA水平与HBV DNA（p=0.017）和 ALT（p=0.018）以及 AST（p=0.034）表现为正相关,但与 TBIL（p=0.072）、ALB（p=0.596）和PT（p=0.762）没有相关性。并且,在乙肝相关HCC患者中MDM2启动子甲基化组的MDM2 mRNA表达量明显低于非甲基化组（p=0.027）。3.乙肝相关HCC患者血浆中氧化剂MDA水平明显高于HCs（p<0.001）,抗氧化剂SOD和GSH水平明显低于HCs（SOD:p=0.009;GSH:p=0.040）。同时,在乙肝相关HCC患者中,MDM2启动子非甲基化组氧化剂MDA水平明显高于甲基化组（p=0.027）,而抗氧化剂SOD和GSH水平低于甲基化组（SOD:p<0.001;GSH:p=0.017）。4.乙肝相关HCC患者血浆中代谢物的改变和HCs存在显着差异,差异代谢物共有216种。其中正离子模式中检测到的差异代谢物包含了 144种,上调的差异代谢物包含了 88种,下调的差异代谢物包含了 56种;负离子模式中检测到的差异代谢物包含了 72种,上调的差异代谢物包含了 51种,下调的差异代谢物包含了 21种。这些差异代谢物分别属于氨基酸,胆汁酸,脂肪酸类,磷脂,糖类,有机酸类和有机杂环化合物及其他类化合物。5.乙肝相关HCC患者MDM2启动子甲基化组和非甲基化组的差异代谢物是有明显区别的,差异代谢物包含了 81种。正离子模式包含有52种差异代谢物,其中升高的差异代谢物有33种,降低的差异代谢物有19种;负离子模式中包含有29种差异代谢物,其中升高的差异代谢物有19种,降低的差异代谢物有10种。这些差异代谢物分别属于氨基酸,脂肪酸类,磷脂,胆汁酸,有机酸和其他类化合物。并且我们发现,在MDM2启动子甲基化组具有抗氧化作用的代谢物消退素D1、亮氨酸等明显高于MDM2启动子非甲基化组（p<0.05）,同时可以提供甲基的S-腺苷甲硫氨酸水平明显高于非甲基化组（p=0.029）,而与氧化损伤有关的代谢物吲哚硫酸盐、硫酸对甲酚等明显低于非甲基化组（p<0.05）。6.乙肝相关HCC患者和HCs血浆差异代谢物相比,发现主要涉及到了精氨酸和脯氨酸的代谢、精氨酸和鸟氨酸的代谢、丙氨酸和天冬氨酸和谷氨酸的代谢、氮代谢。乙肝相关HCC患者MDM2启动子甲基化组和非甲基化组血浆差异代谢物相比,发现差异代谢物主要涉及到半胱氨酸和甲硫氨酸的代谢、组氨酸的代谢、戊糖和葡糖醛酸的相互转化、丙氨酸和天冬氨酸和谷氨酸的代谢。其中半胱氨酸和甲硫氨酸代谢是与乙肝相关HCC患者的MDM2启动子甲基化组和非甲基化组差异代谢物相关性最显着的代谢通路。研究结论1.MDM2启动子甲基化频率在乙肝相关HCC患者的PBMCs中是明显低于HCs。2.乙肝相关HCC患者PBMCs中的MDM2启动子低甲基化状态与氧化应激有关,半胱氨酸和甲硫氨酸代谢可能在其中发挥重要作用。

唐巧^[7]（2021）在《索磷布韦为基础的治疗方案在HCV基因3型、6型患者中的有效性及安全性的真实世界研究》文中认为背景:许多研究表明基于索磷布韦的直接作用抗病毒药物治疗方案在丙型肝炎病毒感染患者中的持续病毒学应答率较高,但是基因3b型和肝硬化患者例外。本真实世界研究旨在探索基于索磷布韦的治疗方案在基因3型和6型患者中的有效性和安全性,特别是利巴韦林对基因3b型肝硬化患者的抗病毒效果的影响。方法:本回顾性研究纳入了101例丙型肝炎病毒基因3型和6型感染的患者,治疗方案是以索磷布韦基础的直接作用抗病毒药物治疗方案。治疗的主要终点是治疗结束后12周的持续病毒学应答（SVR12）。结果:总体的SVR12率为95.0%（96/101）,其中索磷布韦方案为100%、索磷布韦+利巴韦林方案为88.2%、索磷布韦+达拉他韦方案为100%、索磷布韦+达拉他韦+利巴韦林方案为100%、索磷布韦/韦帕他韦方案为95.0%、索磷布韦/韦帕他韦+利巴韦林方案为97.1%,六种治疗方案的SVR12率无统计学差异（p=0.534）。HCV基因3型和6型患者的SVR12率分别为93.2%和97.6%,没有统计学差异（P=0.339）。肝硬化患者的SVR12率为93.9%（31/33）,无肝硬化患者的SVR12率为91.2%。基因3型合并肝硬化患者的SVR12率为91.7%（22/24）,联用利巴韦林组的SVR12率为95.0%,高于不含利巴韦林组的SVR12率（75.0%）,但是没有统计学差异（P=0.312）。共有5例患者治疗失败,包括3例基因3b型患者,都加用了利巴韦林（其中1例为肝硬化患者）,1例基因3k型肝硬化患者,1例基因6a型无肝硬化患者。在治疗及随访过程中,无严重不良事件发生。结论:基于索磷布韦的直接作用抗病毒药物治疗方案在丙型肝炎病毒基因3型和6型感染患者中是有效且安全的。基因3型合并肝硬化患者可能会从包含利巴韦林的治疗方案中受益。

余健彬^[8]（2021）在《彩色多普勒超声联合剪切波弹性成像评估肝硬化门脉高压及食管静脉曲张的临床研究》文中进行了进一步梳理第一部分CDFI联合SWE评估门静脉高压的临床研究目的:探讨联合运用彩色多普勒超声（CDFI）和剪切波弹性成像（SWE）技术评估肝硬化门静脉高压的临床应用价值。方法:搜集2017年8月2019月12月在景德镇市第一人民医院住院符合纳入标准的肝硬化门静脉高压（PHT）患者246例,按Child-Pugh肝功能分级,A级82例,B级115例,C级49例。同期选取150名健康体检人员为对照组。所有受试者通过CDFI测量彩色多普勒参数:门静脉内径（PVD）、门静脉血流速度（PVV）、门静脉血流量（PVQ）、脾静脉内经（SVD）、脾静脉血流速度（SVV）、脾静脉血流量（SVQ）、肝动脉阻力指数（HARI）、肝动脉搏动指数（HAPI）、脾动脉阻力指数（SARI）、脾动脉搏动指数（SAPI）、门静脉充血指数（PVCI）及门脉高压指数（PHI）。运用门静脉压力（PVP）公式:PVP=（0.066′SAPI-0.044）′PVQ,估算门静脉压力。通过SWE测量肝硬度（LSM）。以上所有参数均进行对照组与门脉高压组比较差异有无统计学意义,且每一个参数均按肝功能分级（A级、B级C级）分为三个亚组,并进行单因素的方差分析,比较差异性。将PHT组所有参数与门静脉压力作皮尔森（Pearson）相关性分析。运用多元线性回归确定影响PVP的独立危险因素。结果:1.PHT组患者的PVD、PVQ、SVD、SVQ、HAPI、SARI、SAPI、PVCI、PHI、PVP和LSM值均明显高于对照组,二者相比有明显统计学意义（P（27）0.001）,而HARI略高于对照组,差异亦有统计学意义（P（27）0.05）。但PHT组患者的PVV与SVV均较对照组减低,二者相比有统计学意义（P（27）0.001）。2.PHT患者不同肝功能Child-Pugh分级之间参数PVD比较:A级（1.41±0.24）mm与B级（1.47±0.31）mm比较,差异无统计学意义（q=2.17,P（29）0.05）;A级与C级比较（q=6.18,P（27）0.01）,B级与C级比较（q=4.76,P（27）0.01）,差异均有统计学意义。3.3亚组之间参数HAPI比较,A级（1.51±0.34）与B级（1.62±0.57）比较（q=2.36,P（29）0.05）,B级（1.62±0.57）与C级（1.73±0.29）比较（q=2.00,P（29）0.05）,差异均无统计学意义;A级与C级比较,差异有统计学意义（q=3.78,P（27）0.05）。4.3亚组各参数PVV、SVD、SVQ、PVCI、PHI、LSM比较,差异均有统计学意义（P（27）0.01）。3亚组各参数PVQ、SVV、HARI、SARI、SAPI及PVP比较,差异均无统计学意义（P（29）0.05）。5.参数PVD（P=0.045）、HARI（P=0.002）、HAPI（P=0.010）、SARI（P=0.009）、SAPI（P=0.002）、LSM（P=0.000）与门静脉压力（PVP）相关,而参数PVV、PVQ、SVD、SVV、SVQ、PVCI和PHI与门静脉压力无明显相关性（P（29）0.05）。6.将目标变量门静脉压力（PVP）设为因变量,与PVP有相关性的6个参数（PVD、HARI、HAPI、SARI、SAPI、LSM）设为自变量进行多元线性回归分析,结果显示:HAPI和LSM为影响PVP的独立危险因素。结论:1.彩色多普勒参数PVD、HARI、HAPI、SARI、SAPI和剪切波弹性成像技术测量的LSM值与门静脉压力呈正相关,能够间接反映门静脉压力变化,六个参数当中,LSM的相关性最高。2.彩色多普勒参数PVV、SVD、SVQ、HAPI、PVCI、PHI和LSM值可以作为判断PHT患者肝功能严重程度的较敏感指标,为临床提供判断病情的依据。而参数PVQ、SVV、HARI、SARI及SAPI不能作为判断PHT患者肝功能严重程度的标准。3.HAPI和LSM是影响门静脉压力的独立危险因素,联合运用判断效果更佳,可以作为量化指标。4.运用PVP计算公式算出的门静脉压力可以半定量预测门静脉高压患者的严重程度,用于PHT患者的初步筛查。5.SWE技术具有操作简单、可重复、无创伤等优点,可成为临床上评估肝硬化患者门静脉高压程度的一种新技术、新方法。第二部分SWE联合多参数预测食管静脉曲张的临床研究目的:探讨剪切波弹性成像（SWE）测量肝硬度（LSM）预测肝硬化并发食管静脉曲张（EVs）的临床价值。方法:搜集2017年8月2019月12月期间在景德镇市第一人民医院住院符合纳入标准的468例肝硬化患者。应用SWE测量肝硬度值,用内镜检查食管静脉曲张程度。记录所有病人的基本资料包括血红蛋白、血小板、血清白蛋白、总胆红素、天冬氨酸转氨酶（AST）、丙氨酸转氨酶（ALT）及凝血酶原时间。计算参数模型中血小板计数与脾脏长径比值（PC/SD）大小。应用受试者工作特征曲线下的面积（AUROCs）比较血小板、PC/SD、LSM值来预测食管静脉曲张及其程度的准确性。取敏感性和特异性的最大组合值为截断值。运用De Long测试对AUROCS之间进行比较。运用多元Logistic回归分析来确定肝硬化病人出现食管静脉曲张及高危食管静脉曲张的危险因素。结果:1.患者的年龄、性别、体质指数（BMI）和ALT与EVs的存在与否及程度无关。AST、总胆红素、脾脏长径及LSM值EVs组高于无EVs组、高危EVs高于非高危EVs组（P均（27）0.05）;血小板、血清白蛋白及PC/SDEVs组低于无EVs组（P（27）0.05）、高危EVs明显低于非高危EVs组（P（27）0.001）。2.468例肝硬化患者中,271例没有EVs（57.9%）,轻度EVs（F1）139例（29.7%）,高危EVs58例（12.4%）。肝硬化患者平均肝硬度值为18.4KPa（6.8-52.5KPa）。肝硬化患者LSM值与EVs发生率呈显着相关,且随着EVs程度的增加而升高。3.血小板计数（PC）、PC/SD和LSM预测EVs发生的ROC曲线下的面积分别为0.792（95%的可信区间0.684-0.842）、0.814（95%的可信区间0.658-0.875）和0.895（95%的可信区间0.813-0.918）。LSM预测EVs的诊断效能大于PC和PC/SD的诊断效能,它们的差异有统计学意义（P（27）0.05）。PC、PC/SD及LSM预测EVs存在的最佳截断值分别为112′109/L,8.4′109/L/cm和18.5k Pa。4.PC、PC/SD和LSM预测发生高危EVs的ROC曲线下的面积分别为0.826（95%的可信区间0.753-0.886）、0.843（95%的可信区间0.766-0.904）和0.872（95%的可信区间0.812-0.947）。PC、PC/SD和LSM预测高危EVs发生的诊断效能差异无统计学意义（P（29）0.05）。PC、PC/SD及LSM预测存在高危EVs的最佳截断值分别为94′109/L,7.3′109/L/cm和20.4KPa。5.多元Logistic回归分析结果显示LSM预测EVs和高危EVs的优势比（OR值）分别为1.642（95%CI:1.365-1.984,P=0.004）和1.38（95%CI:1.142-1.546,P=0.026）。PC/SD预测EVs和高危EVs的OR值分别为0.924（95%CI:0.714-1.276,P=0.042）和0.883（95%CI:0.682-1.034,P=0.284）。结论:1.肝硬化患者LSM值能反映食管静脉曲张程度,运用LSM截断值可以为临床合理检查、判断病情、及时治疗提供理论依据。2.LSM和PC/SD可作为预测肝硬化食管静脉曲张的独立因素,且LSM的预测效果要高于PC/SD,而LSM是预测高风险静脉曲张的独立因素。3.SWE技术可成为临床上用以无创预测肝硬化食管静脉曲张的新技术、新方法。第三部分SWE在评估常见类型肝硬化中的应用价值目的:探讨SWE技术在评估和鉴别常见类型肝硬化中的应用价值。方法:收集2017年8月?2020月8月期间在景德镇市第一人民医院住院符合纳入标准的478例肝硬化患者,其中按病因分类为:乙肝187例,丙肝88例,酒精肝138例,非酒精性脂肪肝45例,自身免疫性肝病20例。同期选择150名健康体检人员作为正常对照组。所有受试者均接受SWE检查并测量肝硬度（LSM）值,分析比较正常对照组和五种常见类型肝硬化组LSM差异性。结果:1.正常对照组肝脏LSM为（5.24?1.13）k Pa,非酒精性脂肪性肝硬化组、乙肝后肝硬化组、丙肝后肝硬化组、自免性肝硬化组和酒精性肝硬化组LSM值呈逐渐递增趋势,且LSM值分别为（11.14?5.30）k Pa,（13.70?6.13）k Pa,（14.25?5.94）k Pa,（15.93?5.87）k Pa及（27.33?8.61）k Pa。2.各类型肝硬化组LSM值明显高于正常对照组,差异均有明显统计学意义（P（27）0.001）。各类型肝硬化组组间比较,差异有明显统计学意义（F值=171.33,P（27）0.001）。3.各类型肝硬化组内比较:非酒精性脂肪性肝硬化组与乙肝后肝硬化组、丙肝后肝硬化组、自免性肝硬化组、酒精性肝硬化组比较,差异均有统计学差异（P（27）0.01）。酒精性肝硬化组与其他四组肝硬化患者比较,差异亦有明显统计学差异（P（27）0.001）,但乙肝后肝硬化组与丙肝后肝硬化组、自免性肝硬化组比较差异无统计学意义（P（29）0.05）结论:1.不同病因所致的各组肝硬化患者LSM有一定的差异。2.SWE技术对评估和鉴别诊断常见类型肝硬化具有一定的临床应用价值。

胡珊珊^[9]（2021）在《术前尿酸与淋巴细胞比值测定对手术联合肝动脉化疗栓塞治疗的早中期肝细胞肝癌患者预后的评估意义》文中研究表明肝细胞肝癌（Hepatocellular carcinoma,HCC）占原发性肝癌的85%-90%,是导致癌症相关死亡的主要原因之一,其发生、发展与机体的炎症、免疫及代谢密切相关。因晚期HCC预后极差,降低早中期HCC患者术后复发率成为改善整体生存的关键。肝动脉化疗栓塞（Transarterial chemoembolization,TACE）作为此类患者常用的辅助性治疗,其疗效往往具有个体差异。本研究旨在评估术前尿酸与淋巴细胞比值（Uric acid-to-lymphocyte ratio,ULR）对手术联合术后肝动脉化疗栓塞（Postoperative TACE,p-TACE）治疗的早中期HCC患者预后的意义。在这项研究中,我们总共收集了132例符合要求的HCC患者的临床资料,根据ULR值将其分为了高水平和低水平两组,进而比较了两组患者临床特征及预后的差异;我们还建立了受试者工作特征（Receiver operating characteristic,ROC）曲线对该复合指标与单一指标如尿酸、淋巴细胞及白蛋白的预后价值进行了比较;最后应用倾向评分匹配（Propensity score-matching,PSM）模型验证了上述结果。我们发现,ULR水平与肿瘤大小（P<0.01）显着相关;多因素分析表明ULR>5.47（P=0.03）、肿瘤大小>5cm（P<0.05）是早中期HCC病人术后总体生存期的独立危险因素;ULR>5.47（P<0.01）、糖尿病（P=0.04）是早中期HCC病人术后无进展生存期的独立危险因素。基于全队列及PSM队列的生存分析表明,高ULR组的总体生存期（Log-rank P<0.001）和无进展生存期（Log-rank P<0.001）明显短于低ULR组。进一步绘制ROC曲线也表明,相对于单一指标,复合指标ULR在手术联合p-TACE治疗的早中期HCC患者预后的评估上具有更高的敏感度。总之,ULR可以作为手术联合p-TACE治疗的早中期HCC病人预后分层的指标之一,低ULR水平意味着更长的总体及无进展生存期,提示这类患者可能更容易在p-TACE的治疗中获益,这有利于未来个体化、精确化医疗的开展。

孟涛^[10]（2021）在《肝癌自发性破裂的蛋白组学及临床治疗相关研究》文中研究表明目的:比较肝癌自发性破裂和非破裂患者生存差异,分析肝癌自发性破裂临床独立危险因素。免疫组化及免疫荧光实验寻找自发性破裂发生原因。寻找自发性破裂与非破裂肝癌之间差异蛋白,探究自发性破裂发生的潜在机制,寻找潜在分子治疗靶点,改善肝癌自发性破裂患者预后。方法:收集安徽医科大学第一附属医院2002年到2019年间接受手术治疗的肝细胞癌患者的完整临床及预后随访资料,采用倾向性得分匹配平衡肝癌破裂组和非破裂组之间的组间差异,比较破裂与非破裂的预后差异。使用Cox回归分析确定肝癌自发性破裂的临床独立危险因素,建立预后模型,通过列线图展示预测1年及3年生存概率并使用校准曲线评价模型。另外,收集自病理科获取的破裂与非破裂石蜡包埋组织各20例用以制作病理切片,采用免疫组化及免疫荧光方法对肝癌内血管壁进行定位,观察比较破裂与非破裂血管病变差异。最后,收集两组癌和癌旁术中新鲜组织各9对提取相应蛋白,进行基于液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）技术的非标定量蛋白质组学实验,分析破裂与非破裂组间差异蛋白,并通过生物信息学对差异蛋白进行GO功能注释和KEGG通路富集分析。结果:本研究第一部分通过对收集的肝癌患者进行临床回顾性分析,1:4倾向性匹配后共纳入273例破裂和1092例非破裂患者,破裂组和非破裂组间临床病理变量平衡良好（P>0.05）。肝癌破裂和非破裂患者的中位生存期分别为16个月和25个月,肝癌自发性破裂患者的总体生存（OS）和无病生存（DFS）均远远低于非破裂患者（P=0.004,P<0.001）,且Cox回归分析确定自发性破裂是肝细胞癌患者预后的独立危险因素。进一步对肝癌破裂亚组分析发现,接受单纯一期肝切除术治疗的破裂患者的总体生存（OS）和无病生存（DFS）均显着低于接受一期TAE加二期肝切除术治疗的患者（均P<0.001）。肝癌自发性破裂患者总体生存（OS）的独立危险因素为肿瘤最大直径、微血管侵犯、Child-Pugh B等级和HBs Ag感染,无病生存（DFS）的独立危险因素仅为肿瘤多发。最后通过预后独立危险因素绘制的列线图,校准曲线显示列线图能够较准确地预测肝癌破裂患者的1年及3年生存概率。本研究第二部分通过免疫组化和荧光实验以及结合本课题组前期研究结果,发现肝癌自发性破裂大多为肿瘤内小动脉破裂。破裂患者体内巨噬细胞出现吞噬功能下调,瘤内血管壁（特别是小动脉壁）出现抗原抗体免疫复合物沉积,并在沉积部位显示出弹力膜断裂,胶原纤维崩解等血管壁损伤现象。这些原因共同作用,可能是肝癌血管破裂出血的原因之一。本研究第三部分在肿瘤组织中共鉴定筛选出261个差异蛋白质,其中在肝癌破裂中显着上调的有70个,显着下调的有191个。癌旁组织中共筛选到110个差异蛋白质,其中在肝癌破裂中显着高表达的有91个,低表达的有19个。差异蛋白主要功能为细胞间黏着、蛋白质转运、自噬调节、蛋白质结合、钙粘蛋白结合水解酶活性等功能,涉及了细胞代谢等。KEGG通路富集分析发现肿瘤组织中的差异蛋白主要参与内吞作用、脂肪酸合成及代谢通路、血小板激活等信号通路,癌旁组织中的差异蛋白主要涉及细胞外基质受体相互作用、剪接体、吞噬体和丙氨酸,天冬氨酸和谷氨酸代谢等通路。TBC1D9B蛋白被发现在破裂组中显着下调,并且通路富集分析发现富集通路包括内吞作用通路。TBC1D9B作为TBC1D家族成员,具有转运脂质和蛋白质的作用,其可能通过内吞作用转运巨噬细胞表面受体CD16,其表达量高低可间接反映了巨噬细胞吞噬功能。结论:自发性破裂肝癌患者预后极差。肝癌破裂患者接受TAE+二期肝切除治疗效果优于一期手术,影响破裂预后的危险因素包括肿瘤最大直径、HBs Ag、Child-Pugh B级和微血管侵犯。感染乙肝的自发性破裂患者其体内大量乙肝病毒和免疫球蛋白靶向结合形成抗原抗体复合物。而破裂患者巨噬细胞功能显着下调,无法及时清除抗原抗体复合物致其在血管壁上沉积并激活炎症反应损伤血管壁,诱发血管破裂出血。这些结果印证了第一部分回顾性分析HBs Ag、和微血管侵犯是肝癌破裂预后危险原因。由于临床上TAE主要阻断了肝内小动脉,故而解释了TAE治疗效果较好的原因。TBC1D9B可能参与巨噬细胞表面受体CD16的膜转运,由于破裂患者TBC1D9B表达下调,可能导致其转运CD16效率下降,导致巨噬细胞吞噬功能下调,抗原抗体复合物沉积损伤血管。另外肿瘤内脂肪酸合成及代谢失调等原因可能是导致瘤内血管损伤,诱发破裂的原因之一。但结果仅仅基于生信分析,内在的相互作用机制有待进一步验证。

二、丙型肝炎病毒感染危险因素与临床关系的探讨(摘要)（论文开题报告）

（1）论文研究背景及目的

此处内容要求：

首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。

写法范例：

本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。

（2）本文研究方法

调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。

观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。

实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。

文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。

实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。

定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。

定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。

跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。

功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。

模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。

三、丙型肝炎病毒感染危险因素与临床关系的探讨(摘要)（论文提纲范文）

（1）丙型肝炎病毒感染与肾移植术后新发糖尿病的Meta分析（论文提纲范文）

（2）丙型肝炎病毒感染和2型糖尿病的相关性（论文提纲范文）

（3）索磷布韦/韦帕他韦治疗吸毒与非吸毒丙型肝炎患者的疗效分析（论文提纲范文）

（4）重症化慢性HBV感染者肝源性糖尿病的临床特点及与预后的相关性分析（论文提纲范文）

（5）基于生物信息学的茵陈蒿汤和茵栀黄颗粒抑制肝脏炎癌转化机制研究（论文提纲范文）

（6）MDM2启动子甲基化在慢性乙型肝炎和乙型肝炎病毒相关肝细胞癌的研究（论文提纲范文）

（7）索磷布韦为基础的治疗方案在HCV基因3型、6型患者中的有效性及安全性的真实世界研究（论文提纲范文）

（8）彩色多普勒超声联合剪切波弹性成像评估肝硬化门脉高压及食管静脉曲张的临床研究（论文提纲范文）

（9）术前尿酸与淋巴细胞比值测定对手术联合肝动脉化疗栓塞治疗的早中期肝细胞肝癌患者预后的评估意义（论文提纲范文）

（10）肝癌自发性破裂的蛋白组学及临床治疗相关研究（论文提纲范文）

四、丙型肝炎病毒感染危险因素与临床关系的探讨(摘要)（论文参考文献）

• [1]丙型肝炎病毒感染与肾移植术后新发糖尿病的Meta分析[J]. 米克热衣·艾孜买提,张菁菁,热衣汉·西里甫,刘珍,帕合努尔·孜亚丁. 中国临床保健杂志, 2021(06)
• [2]丙型肝炎病毒感染和2型糖尿病的相关性[J]. 姚利璇,牛奔,岳伟,周文林,张雅婷. 昆明医科大学学报, 2021(08)
• [3]索磷布韦/韦帕他韦治疗吸毒与非吸毒丙型肝炎患者的疗效分析[D]. 罗雪艳. 遵义医科大学, 2021(01)
• [4]重症化慢性HBV感染者肝源性糖尿病的临床特点及与预后的相关性分析[D]. 胡晗. 遵义医科大学, 2021(01)
• [5]基于生物信息学的茵陈蒿汤和茵栀黄颗粒抑制肝脏炎癌转化机制研究[D]. 张景媛. 北京中医药大学, 2021
• [6]MDM2启动子甲基化在慢性乙型肝炎和乙型肝炎病毒相关肝细胞癌的研究[D]. 王婧雯. 山东大学, 2021(12)
• [7]索磷布韦为基础的治疗方案在HCV基因3型、6型患者中的有效性及安全性的真实世界研究[D]. 唐巧. 重庆医科大学, 2021(01)
• [8]彩色多普勒超声联合剪切波弹性成像评估肝硬化门脉高压及食管静脉曲张的临床研究[D]. 余健彬. 南昌大学, 2021(01)
• [9]术前尿酸与淋巴细胞比值测定对手术联合肝动脉化疗栓塞治疗的早中期肝细胞肝癌患者预后的评估意义[D]. 胡珊珊. 重庆医科大学, 2021(01)
• [10]肝癌自发性破裂的蛋白组学及临床治疗相关研究[D]. 孟涛. 安徽医科大学, 2021(01)

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